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Immunology2026-05-20

Macrophages

组织里的吞噬与调控细胞。不是单个 marker 能定义的类型，而是一组随组织环境变化的状态集合。

macrophagemonocytetammyeloid-celltumor-microenvironment

阅读视角

Macrophages 是髓系细胞中最容易被误读的一类。它们不是一个靠单个 marker 就能定义清楚的细胞，而是一组在组织中执行吞噬、清除、炎症调控、抗原呈递、组织修复和微环境重塑的细胞状态集合。

读免疫学时，macrophage 常被理解为 phagocyte。读肿瘤单细胞时，macrophage 更像一个动态系统：有些来自 circulating monocytes，有些是 tissue-resident macrophages；有些偏 phagocytosis，有些偏 interferon response，有些偏 angiogenesis 或 ECM remodeling。TAM 也是这个语境下的词，意思是 tumor-associated macrophage，不是一个单一固定细胞类型。

定义

中文理解：巨噬细胞是组织里的吞噬和调控细胞。它们不只是“吃东西”的细胞，也会决定炎症是否扩大、是否结束、组织是否修复，以及其他免疫细胞如何进入和行动。

来源

Macrophages 有两个重要来源，不应混成一种。

第一类是 monocyte-derived macrophages。Circulating monocytes 从血液进入组织，在炎症、感染或肿瘤环境中被局部 signals 重塑，逐渐获得 macrophage-like programs。单细胞数据里经常能看到 monocyte-to-macrophage continuum。

第二类是 tissue-resident macrophages。一些组织 macrophages 在胚胎期就进入组织，之后通过 self-renewal 长期维持。它们的 identity 很强烈地受组织环境塑造。例如 microglia 是中枢神经系统的 resident macrophage，Kupffer cells 是肝脏 macrophage，alveolar macrophages 是肺泡 macrophage。

因此，看到 macrophage cluster 时要问：它像 monocyte-derived inflammatory macrophage，还是 tissue-resident macrophage？它来自 blood influx，还是组织原有 resident population？

核心功能

Phagocytosis and clearance：macrophages 可以吞噬病原体、死亡细胞、细胞碎片和被抗体/补体 opsonized 的目标。清除 apoptotic cells 对控制炎症和组织稳态很重要。

Inflammation：macrophages 可以产生 TNF, IL1B, IL6, chemokines 和 prostaglandins 等 inflammatory mediators，招募 neutrophils、monocytes、T cells 或其他 immune cells。

Antigen presentation：macrophages 表达 MHC molecules，可以向 T cells 呈递 antigen，尤其是在组织中的 effector T cell interaction 里重要。但 naive T cell priming 的经典核心 APC 仍是 dendritic cells。

Tissue repair and remodeling：macrophages 参与 wound healing、fibrosis、angiogenesis、ECM remodeling 和 growth factor production。这个功能在肿瘤中经常被 tumor co-opt，变成促肿瘤微环境的一部分。

M1/M2 框架

M1/M2 是 macrophage polarization 的经典体外模型，但不能当成体内 macrophage 的完整分类。

简单理解：

  • M1-like: 常由 IFN-gamma、LPS 等刺激诱导，偏 pro-inflammatory、microbicidal、antigen presentation、TNF/IL1B/IL12 等。
  • M2-like: 常由 IL-4、IL-13、IL-10 等刺激诱导，偏 tissue repair、anti-inflammatory、scavenging、fibrosis、CD163/CD206/IL10 等。

这个框架适合理解极端刺激条件下的 macrophage activation，但真实组织里 macrophages 往往处在连续谱中。Cheng et al. 2021 在 pan-cancer TIM atlas 中也强调，很多 TAM subsets 同时表达 M1 和 M2 signatures，所以不能简单把体内 macrophages 分成 M1 或 M2。

更稳的读法是：把 M1/M2 当作参考轴，而不是分类终点。真正要看的是 tissue context、activation signals、functional genes 和空间位置。

Tumor-associated macrophages

TAM 是 tumor-associated macrophage，中文通常叫肿瘤相关巨噬细胞。它表示 macrophage lineage 处在 tumor microenvironment 中。

TAM 不是 M2 macrophage 的同义词。以前很多文章会把 TAM 简化成 M2-like、immunosuppressive、pro-tumor，但单细胞数据说明 TAMs 是高度异质的。不同癌种、不同组织位置、不同治疗状态下，TAMs 可以表达完全不同的 programs。

常见 TAM states：

  • SPP1+ TAMs: 常和 angiogenesis、ECM remodeling、tumor progression 相关。
  • C1QC+ TAMs: 常与 phagocytosis、complement-like program 或 tissue macrophage-like state 相关。
  • ISG15+ TAMs: 偏 interferon-stimulated gene program。
  • FN1+ TAMs: 在某些癌种中作为 pro-angiogenic 或 stromal-remodeling macrophage state 出现。
  • VCAN+ TAMs: 在 melanoma 等语境中可作为 angiogenesis-associated or inflammatory tumor macrophage state。
  • INHBA+ TAMs: 在某些胃癌/食管癌语境中可作为替代性 pro-angiogenic TAM state。
  • LYVE1+ macrophages: 常与 resident/interstitial macrophage-like states 相关，未必 tumor-enriched。

读到 TAM 时，最好不要停在“这是巨噬细胞”。要继续问：它是 tumor-enriched 吗？表达 angiogenesis genes、phagocytosis genes、interferon genes，还是 inflammatory cytokines？它和血管、CAF、T cells 或肿瘤细胞在空间上有什么关系？

Markers

Macrophage markers 很容易混淆，因为很多 marker 也出现在 monocytes 或其他 myeloid states 中。

常见 broad markers：

  • CD68
  • CD163
  • LYZ
  • CSF1R
  • MRC1/CD206
  • HLA genes, such as HLA-DRA, HLA-DPA1

Monocyte-related markers：

  • CD14
  • FCN1
  • S100A8
  • S100A9
  • FCGR3A/CD16

TAM/state markers：

  • SPP1
  • C1QA, C1QB, C1QC
  • ISG15, IFIT1, IFITM1
  • FN1
  • VCAN
  • INHBA
  • LYVE1

Marker 的用途是支持注释，不是单基因定性。比如 CD68+ 不等于所有 macrophages 都一样；SPP1+ 也不自动证明促血管生成，需要看 broader program 和组织/癌种语境。

如何解读单细胞 macrophage clusters

读 macrophage cluster 可以按这个顺序：

  1. 先确认它是 myeloid/macrophage lineage，而不是 DC、neutrophil 或 malignant/stromal contamination。
  2. 看它更像 monocyte-derived 还是 tissue-resident。
  3. 看是否 tumor-enriched，还是 adjacent normal / blood / lymph node enriched。
  4. 看 functional program：phagocytosis、complement、inflammation、interferon、angiogenesis、ECM remodeling、antigen presentation。
  5. 不要只用 M1/M2 命名；如果必须提，可以说 M1-like or M2-like signature bias。
  6. 结合空间和临床语境：靠近血管、肿瘤边缘、坏死区、CAF-rich region 或 T cell-rich region，意义可能不同。

要点

  • Macrophages 是组织中的吞噬、炎症调控和修复细胞，不只是一个 marker-defined cell type。
  • Macrophages 可以来自 circulating monocytes，也可以是 tissue-resident populations。
  • M1/M2 是体外 polarization 模型，不足以描述体内 macrophage 和 TAM 异质性。
  • TAM = tumor-associated macrophage，是肿瘤语境标签，不等于 M2 macrophage。
  • SPP1+ TAMs 常偏 angiogenesis/ECM remodeling，C1QC+ TAMs 常偏 phagocytosis/complement-like program，ISG15+ TAMs 偏 interferon response。
  • 单细胞注释 macrophages 时，要看 lineage markers、tissue source、tumor enrichment、functional genes 和 spatial context。

相关术语

  • monocyte
  • myeloid cells
  • tumor-associated macrophage
  • phagocytosis
  • efferocytosis

阅读提示

巨噬细胞的名字常让人误以为它是一个稳定细胞类型。更好的理解是：macrophage 是一种组织适应性很强的髓系细胞平台。它进入不同组织、接受不同 signals，就会形成不同状态。肿瘤只是其中最复杂的环境之一。

参考资料

  • Janeway's Immunobiology
  • Cheng et al. 2021, Cell, A Pan-Cancer Single-Cell Transcriptional Atlas of Tumor Infiltrating Myeloid Cells
  • Engblom, Pfirschke & Pittet 2016, Nature Reviews Cancer, The role of myeloid cells in cancer therapies
  • Vogel et al. 2014, Immunobiology, Human macrophage polarization in vitro